Сложный диагноз
В данной статье авторы поэтапно описывают реальный клинический случай эксперту-клиницисту (жирный шрифт), который, в свою очередь, делится с читателями своими рассуждениями о представленной информации (обычный шрифт). Далее следуют комментарии авторов.
Пациентка 56 лет, поступила с жалобами на недомогание, которое беспокоило ее на протяжении последних 4 недель. За это время ее лечащим врачом были проведены стандартные лабораторные исследования, результаты которых были нормальными, за исключением повышения лейкоцитов крови до 16,0×10^9/л. Пациентка принимала сульфаниламидные препараты, но недомогание сохранялось. Со слов пациентки, она не отмечала одышки, болей в грудной клетке, потери веса, тошноты, болей в животе, гематурии, миалгий или артралгий. Уже много лет отмечала периодическое появление уртикарной сыпи на руках, последний эпизод был 4 недели назад. Из сопутствующих заболеваний примечательно наличие аутоиммунного тиреоидита и витилиго. Из медикаментов, кроме недавнего курса антибактериальной терапии, принимала только препарат для заместительной терапии гипотиреоза. Пациентка ранее работала терапевтом в России, после иммиграции в США в 2000 г. не работает. Курение, прием алкоголя, прием наркотических препаратов отрицает. В последнее время не путешествовала; домашних животных не содержит.
Эксперт:
Недомогание встречается достаточно часто, и его наличие мало дает для сужения круга диагностического поиска. Точно также, повышение уровня лейкоцитов может наблюдаться при многих различных заболеваниях, особенно инфекционной и воспалительной природы. Наличие уртикарной сыпи, тиреоидита и витилиго в анамнезе требует проявить большую настороженность в отношении других аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Аддисона или сахарный диабет, которые могли бы объяснить появление слабости у пациентки.
При осмотре: состояние удовлетворительное, сознание ясное. Температура – 37,7С, АД – 160/80 мм Hg, ЧСС – 93/мин, ЧДД – 16/мин, сатурация кислорода (SaO2) – 100% при дыхании атмосферным воздухом. У пациентки отмечались двусторонние периорбитальные отеки. Яремное венозное давление в пределах нормы. Щитовидная железа не увеличена, безболезненна, узлов не пальпируется. При аускультации легких – патологии не выявлено. Исследование сердечно-сосудистой системы – без патологии. С обеих сторон отмечались отеки голеней 2+, при надавливании образовывалась ямка. На коже рук, верхней половины туловища, шеи, лица и волосистой части головы наблюдались диффузные рассеянные участки депигментации, что совпадало с диагнозом витилиго. Черепные нервы без патологии, мышечная сила 5 баллов из 5 во всех группах мышц. Астериксиса не выявлено. Результаты остальных методов физикального обследования в пределах нормы.
Эксперт:
Отеки могут развиваться при болезнях печени, сердца и почек. Периорбитальные отеки наиболее характерны для последнего из этих трех. Отеки голеней и периферические отеки могут возникать при гипотиреозе, однако для него более характерны плотные отеки, не образующие ямок при надавливании. Повышенное артериальное давление делает маловероятным диагноз надпочечниковой недостаточности. Лейкоцитоз пока что не получил объяснения, требуется исключить вялотекущую инфекцию.
Уровень лейкоцитов в крови составил – 18,1×109, нейтрофилы – 83%, лимфоциты – 7%, моноциты – 7%, эозинофилы – 2%, гематокрит – 28,5%, MCV – 85 фл, тромбоциты — 147×109, СОЭ – 99 мм/час. Показатели функции печени – в пределах нормы, за исключением сывороточного уровня альбумина, который составил 2,5 г/дл (25 г/л). Сывороточный уровень мочевины – 77 мг/дл (27 ммоль/л), креатинина – 8,9 мг/л (790 мкмоль/л). За 4 недели до поступления уровень креатинина составлял 1,0 мг/дл (88 мкмоль/л). В анализе мочи: белок – 100 мг/дл, эритроцитов, лейкоцитов или цилиндров не было. Соотношение протеинов/креатинина в моче составляло 1,6. При микроскопии мазка периферической крови шистоцитов не выявлено. При ультразвуковом исследовании почек признаков обструкции не обнаружено. Уровень тиротропина в крови – 14,8 мЕд/л. Уровень фракции С3 комплемента – 76 мг/дл (при норме 71-159 мг/дл), фракции С4 – 1,9 мг/дл (при норме 13-30 мг/дл).
Эксперт:
У пациентки имеется тяжелое нарушение функции почек, но при этом протеинурия невелика. Снижение уровня С4 могло бы свидетельствовать о патологии, связанной с иммунно-комплексными депозитами, такой как системная красная волчанка (СКВ), но тогда следовало бы ожидать соразмерного понижения уровня С3; кроме того, у пациентки не наблюдается микрогематурии, которая обычно сопровождает быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Эпизоды тяжелого интерстициального нефрита могут возникать при приеме сульфаниламидных препаратов. В пользу этого диагноза могло бы говорить обнаружение лейкоцитов в моче, но даже их отсутствие его не исключает. Данных за какие-либо гемодинамические или токсические факторы, способные привести к острому некрозу канальцев, в анамнезе нет, кроме того, в моче не обнаруживаются грязно-коричневые цилиндры, которые обычно встречаются при подобных состояниях. Относительно малое количество осадка заставляет подумать о снижения внутрисосудистого объема, но в анамнезе нет ничего, что бы указывало на такую возможность. Точно так же, важно исключить обструкцию, но такая патология намного менее вероятна у женщин, чем у мужчин. Уровень тиротропина показывает, что аутоиммунный гипотиреоз у пациентки контролируется недостаточно, однако степень повышения ТТГ не соответствует резкой выраженности отеков, степени нарушения функции почек и лейкоцитоза у пациентки. Учитывая степень почечной недостаточности и то, что причина ее развития непонятна, помочь в выборе метода лечения могла бы биопсия почки. Сочетание анемии, повышения СОЭ и почечной недостаточности может указывать на диагноз множественной миеломы, при которой обычно не обнаруживается протеинурия, так как при стандартном анализе мочи нельзя выявить легкие цепи иммуноглобулинов, даже если они имеются в значительных количествах.
В первый день после госпитализации на руках и ногах у пациентки появились высыпания в виде приподнятых над кожей, эритематозных, зудящих пятен (Изображение 1), которые были похожи на появлявшиеся ранее уртикарные высыпания. Была выполнена биопсия кожи, при микроскопии обнаружена поверхностная периваскулярная и интерстициальная инфильтрация лимфоцитами, нейтрофилами и эозинофилами, что совпадает с диагнозом уртикарной сыпи. Результаты прямого иммунофлюоресцентного анализа на IgG и комплемент были отрицательными. Титр антинуклеарных антител (ANA) был выше 1:640, с пятнистым паттерном. Результаты анализов на антитела к двуспиральной ДНК, рибонуклепротеинам (Ro и La) и ядерным антигенам (Smith и RNP) были отрицательными. Результаты анализов на сериновую протеазу 3, антитела к миелопероксидазе и атистрептолизин О были отрицательными. При электрофорезе белков сыворотки и мочи патологии не обнаружено. На рентгенограмме грудной клетке отмечались признаки незначительного отека легких. При посеве крови роста не было. Сывороточный уровень мочевины повысился до 99 мг/дл (35 ммоль/л), креатинина – до 10,7 мг/дл (950 ммоль/л).
Эксперт:
Как гломерулярная, так и тубулоинтерстициальная патология не подтверждаются результатами биопсии почки. Неожиданной находкой стало обнаружение окклюзии артерий среднего калибра. Оглядываясь назад, незначительные изменения в анализе мочи должны были натолкнуть на мысли о сосудистой причине почечной недостаточности. Несмотря на то, что у пациентки нет признаков тромбоза другой локализации, обнаружение окклюзии сосудов заставляет подозревать наличие антифосфолипидного синдрома или других состояний, приводящих к гиперкоагуляции. Хотя у пациентки нет гастроинтестинальных или неврологических симптомов, которые обычно сопровождают почечную манифестацию узелкового полиартериита, все же наличие тромбов в артериях среднего калибра требует уделить особое внимание такой возможности.
Результаты комплексного исследования на антифосфолипидные антитела (включая тест с разведением яда гадюки Рассела, анализы на IgG и IgM антитела к кардиолипину, антитела к 2-гликопротеину I) были отрицательными. Уровни фактора V Лейдена, протеина С, протеина S и антитромбина III были в пределах нормы. Результаты анализов на антитела к HbsAg и антитела к HbcAg были положительными, но результаты анализов на HbsAg и ДНК вируса гепатита В были отрицательными. Результаты анализа на антитела анти-HCV были отрицательными, криоглобулины не обнаружены. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) и магнитно-резонансной ангиографии (МРА) головного мозга, грудной клетки и брюшной полости обнаружен значительный выпот в перикардиальной полости и небольшой плевральный выпот с обеих сторон. Нарушений функций сердца не выявлено. Утолщений стенок артерий, сужений их просвета или аневризм, которые бы свидетельствовали в пользу васкулита артерий среднего или крупного калибра, обнаружено не было. Несмотря на продолжающиеся сеансы гемодиализа и антигипертензивную терапию, артериальное давление пациентки оставалось повышенным. Находясь в стационаре, пациентка призналась, что до госпитализации, на протяжении последних 4 недель, она принимала по поводу крапивницы преднизолон в дозе до 20 мг в день по потребности, утаив это от лечащего врача.
Эксперт:
Мы часто совершаем ошибку, думая, что пациенты принимали только те лекарства, о которых они рассказали при первичном опросе. Прием кортикостероидов может быть причиной лейкоцитоза у пациентки, кроме того, прием этих препаратов может подавлять клинические проявления многих заболеваний. При МРТ и МРА практически всего организма не обнаружено изменений, типичных для узелкового полиартериита. Несмотря на то, что МРА не обладает такой чувствительностью и специфичностью как стандартная артериография, все же она обычно позволяет обнаружить у пациентов с узелковым полиартериитом аневризмы и неравномерные сужения артерий. Одной из причин стойкой гипертензии, резистентной к проведению диализа, является прогрессирующий системный склероз с развитием почечной васкулопатии. У пациентки не наблюдается других признаков склеродермии, однако проявления этого заболевания могут носить характер поражения отдельных органов, например почечного криза, легочной гипертензии или интерстициальной болезни легких. Следует расспросить пациентку, не наблюдались ли у нее признаки симптома Рейно – трехфазные изменения цвета кончиков пальцев кистей или стоп с четкой границей, возникающие под воздействием холода. Исследование ФВД или КТ высокого разрешения могут позволить обнаружить субклинические признаки интерстициального поражения легких.
После получения результатов биопсии пациентке был назначен прием ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), продолжал проводиться гемодиализ. Удалось добиться снижения АД до 130/70 мм Hg. Ранее назначенный, но до этого момента не выполненный, анализ на антитела к Scl-70 был, наконец, проведен; его результат превышал 6,0 ELISA Ед/мл (enzyme-linked immunosorbent assay – “иммуноферментный анализ”), при норме <1,0 ELISA Ед/мл. С диагнозом “Системная склеродермия без склеродермы, почечный криз, с отсутствием поражения кожи“ пациентка была выписана для проведения амбулаторного лечения с курсом гемодиализа и последующим плановым посещением клиники.
Эксперт:
Несмотря на отсутствие кожных проявлений склеродермии, у пациентки наблюдаются лабораторные признаки этого заболевания, в том числе и такой высокоспецифичный, как наличие антител к Scl-70. Не следует забывать, что диагностические критерии Американской Ревматологической Ассоциации хотя и полезны, но в основном используются в эпидемиологических исследованиях. Большим критерием является симметричное утолщение, уплотнение и огрубление кожи на пальцах проксимальнее пястно-фаланговых суставов; эти изменения могут затрагивать также кожу на других частях рук, лице, шее и туловище. Малые критерии включают склеродактилию пальцев кисти, рубцовые изменения кожи пальцев или атрофия подушечек пальцев, двухсторонний фиброз легких, более выраженный в нижних отделах. Диагноз системной склеродермии ставится, если имеется распространение утолщения кожи на более проксимальные отделы, или присутствуют два из трех малых критерия. В данном случае мы видим достаточно частую ситуацию, когда заболевание полностью не подходит ни под одну из диагностических категорий, и врач должен действовать, исходя из наиболее вероятного диагноза.
Через шесть месяцев после выписки пациентке продолжало требоваться проведение сеансов гемодиализа по поводу неолигоурической почечной недостаточности. У нее появились новые изменения кожи, в том числе расширенные капиллярные петли в ногтевых ложах пальцев рук, двустороннее утолщение и уплотнение кожи пальцев и кистей рук, предплечий и голеней. Диагноз системной склеродермии с острым склеродермическим почечным призом был подтвержден. При плановом осмотре через 1 год, у пациентки отмечались крапчатые телеангиэктазии на лице, сужение ротовой щели, диффузное утолщение кожи пальцев и кистей, резко выраженный феномен Рейно с формированием язв на пальцах.
Эксперт:
Крапивницей может сопровождаться широкий спектр самых различных заболеваний, но чаще всего она бывает идиопатической. Я бы обследовал пациентку на гепатиты В и С, которые могут сопровождаться крапивницей, а также гломерулярной (криоглобулинемия и мембранопролиферативный гломерулонефрит) и сосудистой (узелковый полиартериит) патологией, которые могут приводить к развитию почечной недостаточности. Повышение титра ANA с пятнистым паттерном наводит на предположения об СКВ, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена и других аутоиммунных заболеваниях, но данные более специфичных серологических анализов не позволяют установить что-либо конкретное.
По поводу гипертензии пациентке были назначены метопролол и амлодипин. Из-за метаболического ацидоза и перегрузки объемом был начат курс гемодиализа. После 6 дней терапии метопрололом перорально в дозе 100 мг 2 раза в день, амлодипином в дозе 10 мг/день и сеансами гемодиализа, систолическое артериальное давление у пациентки установилось ниже 150 мм Hg. Была выполнена биопсия почки. Из 30 клубочков в исследуемом образце, в 5% определялся коллапс и тотальный склероз. Признаков мезангиальной пролиферации не обнаружено. Наблюдался диффузный интерстициальный фиброз легкой степени. Отмечалась почти полная окклюзия артерий среднего калибра (Изображение 2). Стенки артерий были не изменены, без признаков трансмурального воспаления или некроза. Просвет мелких артерий был сохранен. Результаты иммунофлюоресцентных исследований на IgG, IgM, IgA, C1q, фибриноген, альбумины и легкие цепи были отрицательными. При электронной микроскопии не было выявлено электронно-плотных депозитов. Учитывая окклюзию артерий, была начата терапия гепарином.
Эксперт:
Не так уж и неожиданно, что клинические проявления болезни могут отличаться от классических описаний в учебнике. Это подчеркивает важность методичного исследования в установке диагноза.
Комментарии.
Системный склероз, известный также как склеродермия (skleros – твердый, derma – кожа) – это хроническое системное заболевание, характеризующееся фиброзом и васкулопатией кожи и внутренних органов, которое часто классифицируется по степени выраженности кожных проявлений.1 Хотя пациенты, у которых нет поражения кожи (склеродермия без склеродермы), не отвечают принятым диагностическим критериям склеродермии, у них могут присутствовать многие признаки этого заболевания.2 Классическая клиническая манифестация склеродермического почечного криза, который развивается примерно у 10% пациентов со склеродермией, включает высокую гипертензию, быстропрогрессирующую почечную недостаточность и протенурию.3 Эти явления присутствовали у данной пациентки, но отсутствие характерных кожных проявлений затруднило установление диагноза склеродермического почечного криза.
Диагноз склеродермического поражения почек был окончательно подтвержден обнаружением специфических антител к топоизомеразе I (Scl-70). Используя клинико-анамнестические данные, результаты лабораторных, инструментальных методов исследования, а также результаты патоморфологического исследования, врачи методично исключили альтернативные причины острой почечной недостаточности и начали проводить соответствующую терапию ингибиторами АПФ, которая позволяет резко снизить частоту осложнений и летальность при склеродермическом почечном кризе.4 До появления ингибиторов АПФ склеродермический почечный криз и ассоциированная с ним гипертензия оставались высокорезистентными к лечению, и их развитие обычно предшествовало переходу болезни в терминальную стадию. После внедрения ингибиторов АПФ наблюдалось резкое улучшение исходов при склеродермических почечных кризах, и, в настоящее время, стали редкими летальные исходы, а прогрессирование заболевания до терминальной стадии поражения почек наблюдается менее чем в 50% случаев.5
Заболевание у пациентки манифестировало с почечного криза, и только через несколько месяцев развились характерные для склеродермии кожные проявления. Как отметил эксперт, клинические проявления заболевания чаще постепенно развертываются на протяжении определенного промежутка времени, а не возникают все одновременно. Этот случай показывает, что наш диагностический поиск должен основываться не просто на наших знаниях, но и на оценке общей картины в каждом конкретном случае. Появление почечной недостаточности у пациента с утолщением кожи, феноменом Рейно, легочным фиброзом и повышенным титром антител ANA, было бы сразу же расценено как склеродермический почечный криз. Но так как основные проявления склеродермии, такие как утолщение кожи и склеродактилия, отсутствовали, никто вначале не заподозрил склеродермию как причину острой почечной недостаточности у пациентки. Понимание экспертом наличия у пациентки склонности к аутоиммунной патологии (учитывая витилиго и гипотиреоз в анамнезе), вместе со знанием о влиянии склеродермии на сосудистую сеть почек и артериальное давление, позволили ему заподозрить это заболевание даже при отсутствии типичных клинических проявлений.
При склеродермическом поражении почек, гистопатологические изменения отмечаются в дугообразных и междольковых артериях. В острой стадии обычно определяются фибриновые тромбы и зоны фибриноидного некроза. При регрессии отмечается мукоидное утолщение интимы, которое приводит к гипертрофии артерий по типу “луковичной шелухи”.6 Обнаруженные у данной пациентки изменения были характерны для склеродермического почечного криза, но не специфичны – такая же картина может наблюдаться при других тромботических васкулопатиях, например антифосфолипидном синдроме и тромбоваскулитах сосудов средних размеров.
Пациентка призналась в самостоятельном приеме кортикостероидов для лечения аллергической сыпи, не связанной со склеродермией. Самолечение достаточно часто встречается среди врачей и может нанести серьезный вред, как из-за побочных эффектов препаратов, так и вследствие затруднений в диагностике, связанных с маскирующим эффектом кортикостероидов на проявления имеющихся заболеваний.7 Результаты исследований вида “случай-контроль” показывают, что предшествующий прием высоких доз кортикостероидов является независимым фактором риска развития склеродермического почечного криза, даже при контролируемом течении заболевания.8,9 Самолечение может приводить к развитию более серьезных заболеваний, чем те, по поводу которых оно было начато.10
В приведенном случае, диагноз был установлен путем методичного исключения всех альтернативных причин почечной недостаточности, и интерпретации результатов патологического исследования биоптатов почки в свете имеющегося аутоиммунного диатеза и сохраняющейся гипертензии, что в совокупности наиболее соответствовало диагнозу склеродермического почечного криза. Это позволило эксперту, даже в условиях, когда результаты проведенных исследований выдавались поэтапно, в прямом и переносном смысле поискать под поверхностью и поставить этот очень сложный диагноз.
Mary E. Margaretten, M.D., Lawrence M. Tierney, Jr., M.D., and Gurpreet Dhaliwal, M.D.
N Engl J Med 2009; 361:613-617August 6, 2009DOI: 10.1056/NEJMcps0804137
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps0804137
Перевод: Коновод И. А.
Пациентка 56 лет, поступила с жалобами на недомогание, которое беспокоило ее на протяжении последних 4 недель. За это время ее лечащим врачом были проведены стандартные лабораторные исследования, результаты которых были нормальными, за исключением повышения лейкоцитов крови до 16,0×10^9/л. Пациентка принимала сульфаниламидные препараты, но недомогание сохранялось. Со слов пациентки, она не отмечала одышки, болей в грудной клетке, потери веса, тошноты, болей в животе, гематурии, миалгий или артралгий. Уже много лет отмечала периодическое появление уртикарной сыпи на руках, последний эпизод был 4 недели назад. Из сопутствующих заболеваний примечательно наличие аутоиммунного тиреоидита и витилиго. Из медикаментов, кроме недавнего курса антибактериальной терапии, принимала только препарат для заместительной терапии гипотиреоза. Пациентка ранее работала терапевтом в России, после иммиграции в США в 2000 г. не работает. Курение, прием алкоголя, прием наркотических препаратов отрицает. В последнее время не путешествовала; домашних животных не содержит.
Эксперт:
Недомогание встречается достаточно часто, и его наличие мало дает для сужения круга диагностического поиска. Точно также, повышение уровня лейкоцитов может наблюдаться при многих различных заболеваниях, особенно инфекционной и воспалительной природы. Наличие уртикарной сыпи, тиреоидита и витилиго в анамнезе требует проявить большую настороженность в отношении других аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Аддисона или сахарный диабет, которые могли бы объяснить появление слабости у пациентки.
При осмотре: состояние удовлетворительное, сознание ясное. Температура – 37,7С, АД – 160/80 мм Hg, ЧСС – 93/мин, ЧДД – 16/мин, сатурация кислорода (SaO2) – 100% при дыхании атмосферным воздухом. У пациентки отмечались двусторонние периорбитальные отеки. Яремное венозное давление в пределах нормы. Щитовидная железа не увеличена, безболезненна, узлов не пальпируется. При аускультации легких – патологии не выявлено. Исследование сердечно-сосудистой системы – без патологии. С обеих сторон отмечались отеки голеней 2+, при надавливании образовывалась ямка. На коже рук, верхней половины туловища, шеи, лица и волосистой части головы наблюдались диффузные рассеянные участки депигментации, что совпадало с диагнозом витилиго. Черепные нервы без патологии, мышечная сила 5 баллов из 5 во всех группах мышц. Астериксиса не выявлено. Результаты остальных методов физикального обследования в пределах нормы.
Эксперт:
Отеки могут развиваться при болезнях печени, сердца и почек. Периорбитальные отеки наиболее характерны для последнего из этих трех. Отеки голеней и периферические отеки могут возникать при гипотиреозе, однако для него более характерны плотные отеки, не образующие ямок при надавливании. Повышенное артериальное давление делает маловероятным диагноз надпочечниковой недостаточности. Лейкоцитоз пока что не получил объяснения, требуется исключить вялотекущую инфекцию.
Уровень лейкоцитов в крови составил – 18,1×109, нейтрофилы – 83%, лимфоциты – 7%, моноциты – 7%, эозинофилы – 2%, гематокрит – 28,5%, MCV – 85 фл, тромбоциты — 147×109, СОЭ – 99 мм/час. Показатели функции печени – в пределах нормы, за исключением сывороточного уровня альбумина, который составил 2,5 г/дл (25 г/л). Сывороточный уровень мочевины – 77 мг/дл (27 ммоль/л), креатинина – 8,9 мг/л (790 мкмоль/л). За 4 недели до поступления уровень креатинина составлял 1,0 мг/дл (88 мкмоль/л). В анализе мочи: белок – 100 мг/дл, эритроцитов, лейкоцитов или цилиндров не было. Соотношение протеинов/креатинина в моче составляло 1,6. При микроскопии мазка периферической крови шистоцитов не выявлено. При ультразвуковом исследовании почек признаков обструкции не обнаружено. Уровень тиротропина в крови – 14,8 мЕд/л. Уровень фракции С3 комплемента – 76 мг/дл (при норме 71-159 мг/дл), фракции С4 – 1,9 мг/дл (при норме 13-30 мг/дл).
Эксперт:
У пациентки имеется тяжелое нарушение функции почек, но при этом протеинурия невелика. Снижение уровня С4 могло бы свидетельствовать о патологии, связанной с иммунно-комплексными депозитами, такой как системная красная волчанка (СКВ), но тогда следовало бы ожидать соразмерного понижения уровня С3; кроме того, у пациентки не наблюдается микрогематурии, которая обычно сопровождает быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Эпизоды тяжелого интерстициального нефрита могут возникать при приеме сульфаниламидных препаратов. В пользу этого диагноза могло бы говорить обнаружение лейкоцитов в моче, но даже их отсутствие его не исключает. Данных за какие-либо гемодинамические или токсические факторы, способные привести к острому некрозу канальцев, в анамнезе нет, кроме того, в моче не обнаруживаются грязно-коричневые цилиндры, которые обычно встречаются при подобных состояниях. Относительно малое количество осадка заставляет подумать о снижения внутрисосудистого объема, но в анамнезе нет ничего, что бы указывало на такую возможность. Точно так же, важно исключить обструкцию, но такая патология намного менее вероятна у женщин, чем у мужчин. Уровень тиротропина показывает, что аутоиммунный гипотиреоз у пациентки контролируется недостаточно, однако степень повышения ТТГ не соответствует резкой выраженности отеков, степени нарушения функции почек и лейкоцитоза у пациентки. Учитывая степень почечной недостаточности и то, что причина ее развития непонятна, помочь в выборе метода лечения могла бы биопсия почки. Сочетание анемии, повышения СОЭ и почечной недостаточности может указывать на диагноз множественной миеломы, при которой обычно не обнаруживается протеинурия, так как при стандартном анализе мочи нельзя выявить легкие цепи иммуноглобулинов, даже если они имеются в значительных количествах.
В первый день после госпитализации на руках и ногах у пациентки появились высыпания в виде приподнятых над кожей, эритематозных, зудящих пятен (Изображение 1), которые были похожи на появлявшиеся ранее уртикарные высыпания. Была выполнена биопсия кожи, при микроскопии обнаружена поверхностная периваскулярная и интерстициальная инфильтрация лимфоцитами, нейтрофилами и эозинофилами, что совпадает с диагнозом уртикарной сыпи. Результаты прямого иммунофлюоресцентного анализа на IgG и комплемент были отрицательными. Титр антинуклеарных антител (ANA) был выше 1:640, с пятнистым паттерном. Результаты анализов на антитела к двуспиральной ДНК, рибонуклепротеинам (Ro и La) и ядерным антигенам (Smith и RNP) были отрицательными. Результаты анализов на сериновую протеазу 3, антитела к миелопероксидазе и атистрептолизин О были отрицательными. При электрофорезе белков сыворотки и мочи патологии не обнаружено. На рентгенограмме грудной клетке отмечались признаки незначительного отека легких. При посеве крови роста не было. Сывороточный уровень мочевины повысился до 99 мг/дл (35 ммоль/л), креатинина – до 10,7 мг/дл (950 ммоль/л).
Эксперт:
Как гломерулярная, так и тубулоинтерстициальная патология не подтверждаются результатами биопсии почки. Неожиданной находкой стало обнаружение окклюзии артерий среднего калибра. Оглядываясь назад, незначительные изменения в анализе мочи должны были натолкнуть на мысли о сосудистой причине почечной недостаточности. Несмотря на то, что у пациентки нет признаков тромбоза другой локализации, обнаружение окклюзии сосудов заставляет подозревать наличие антифосфолипидного синдрома или других состояний, приводящих к гиперкоагуляции. Хотя у пациентки нет гастроинтестинальных или неврологических симптомов, которые обычно сопровождают почечную манифестацию узелкового полиартериита, все же наличие тромбов в артериях среднего калибра требует уделить особое внимание такой возможности.
Результаты комплексного исследования на антифосфолипидные антитела (включая тест с разведением яда гадюки Рассела, анализы на IgG и IgM антитела к кардиолипину, антитела к 2-гликопротеину I) были отрицательными. Уровни фактора V Лейдена, протеина С, протеина S и антитромбина III были в пределах нормы. Результаты анализов на антитела к HbsAg и антитела к HbcAg были положительными, но результаты анализов на HbsAg и ДНК вируса гепатита В были отрицательными. Результаты анализа на антитела анти-HCV были отрицательными, криоглобулины не обнаружены. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) и магнитно-резонансной ангиографии (МРА) головного мозга, грудной клетки и брюшной полости обнаружен значительный выпот в перикардиальной полости и небольшой плевральный выпот с обеих сторон. Нарушений функций сердца не выявлено. Утолщений стенок артерий, сужений их просвета или аневризм, которые бы свидетельствовали в пользу васкулита артерий среднего или крупного калибра, обнаружено не было. Несмотря на продолжающиеся сеансы гемодиализа и антигипертензивную терапию, артериальное давление пациентки оставалось повышенным. Находясь в стационаре, пациентка призналась, что до госпитализации, на протяжении последних 4 недель, она принимала по поводу крапивницы преднизолон в дозе до 20 мг в день по потребности, утаив это от лечащего врача.
Эксперт:
Мы часто совершаем ошибку, думая, что пациенты принимали только те лекарства, о которых они рассказали при первичном опросе. Прием кортикостероидов может быть причиной лейкоцитоза у пациентки, кроме того, прием этих препаратов может подавлять клинические проявления многих заболеваний. При МРТ и МРА практически всего организма не обнаружено изменений, типичных для узелкового полиартериита. Несмотря на то, что МРА не обладает такой чувствительностью и специфичностью как стандартная артериография, все же она обычно позволяет обнаружить у пациентов с узелковым полиартериитом аневризмы и неравномерные сужения артерий. Одной из причин стойкой гипертензии, резистентной к проведению диализа, является прогрессирующий системный склероз с развитием почечной васкулопатии. У пациентки не наблюдается других признаков склеродермии, однако проявления этого заболевания могут носить характер поражения отдельных органов, например почечного криза, легочной гипертензии или интерстициальной болезни легких. Следует расспросить пациентку, не наблюдались ли у нее признаки симптома Рейно – трехфазные изменения цвета кончиков пальцев кистей или стоп с четкой границей, возникающие под воздействием холода. Исследование ФВД или КТ высокого разрешения могут позволить обнаружить субклинические признаки интерстициального поражения легких.
После получения результатов биопсии пациентке был назначен прием ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), продолжал проводиться гемодиализ. Удалось добиться снижения АД до 130/70 мм Hg. Ранее назначенный, но до этого момента не выполненный, анализ на антитела к Scl-70 был, наконец, проведен; его результат превышал 6,0 ELISA Ед/мл (enzyme-linked immunosorbent assay – “иммуноферментный анализ”), при норме <1,0 ELISA Ед/мл. С диагнозом “Системная склеродермия без склеродермы, почечный криз, с отсутствием поражения кожи“ пациентка была выписана для проведения амбулаторного лечения с курсом гемодиализа и последующим плановым посещением клиники.
Эксперт:
Несмотря на отсутствие кожных проявлений склеродермии, у пациентки наблюдаются лабораторные признаки этого заболевания, в том числе и такой высокоспецифичный, как наличие антител к Scl-70. Не следует забывать, что диагностические критерии Американской Ревматологической Ассоциации хотя и полезны, но в основном используются в эпидемиологических исследованиях. Большим критерием является симметричное утолщение, уплотнение и огрубление кожи на пальцах проксимальнее пястно-фаланговых суставов; эти изменения могут затрагивать также кожу на других частях рук, лице, шее и туловище. Малые критерии включают склеродактилию пальцев кисти, рубцовые изменения кожи пальцев или атрофия подушечек пальцев, двухсторонний фиброз легких, более выраженный в нижних отделах. Диагноз системной склеродермии ставится, если имеется распространение утолщения кожи на более проксимальные отделы, или присутствуют два из трех малых критерия. В данном случае мы видим достаточно частую ситуацию, когда заболевание полностью не подходит ни под одну из диагностических категорий, и врач должен действовать, исходя из наиболее вероятного диагноза.
Через шесть месяцев после выписки пациентке продолжало требоваться проведение сеансов гемодиализа по поводу неолигоурической почечной недостаточности. У нее появились новые изменения кожи, в том числе расширенные капиллярные петли в ногтевых ложах пальцев рук, двустороннее утолщение и уплотнение кожи пальцев и кистей рук, предплечий и голеней. Диагноз системной склеродермии с острым склеродермическим почечным призом был подтвержден. При плановом осмотре через 1 год, у пациентки отмечались крапчатые телеангиэктазии на лице, сужение ротовой щели, диффузное утолщение кожи пальцев и кистей, резко выраженный феномен Рейно с формированием язв на пальцах.
Эксперт:
Крапивницей может сопровождаться широкий спектр самых различных заболеваний, но чаще всего она бывает идиопатической. Я бы обследовал пациентку на гепатиты В и С, которые могут сопровождаться крапивницей, а также гломерулярной (криоглобулинемия и мембранопролиферативный гломерулонефрит) и сосудистой (узелковый полиартериит) патологией, которые могут приводить к развитию почечной недостаточности. Повышение титра ANA с пятнистым паттерном наводит на предположения об СКВ, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена и других аутоиммунных заболеваниях, но данные более специфичных серологических анализов не позволяют установить что-либо конкретное.
По поводу гипертензии пациентке были назначены метопролол и амлодипин. Из-за метаболического ацидоза и перегрузки объемом был начат курс гемодиализа. После 6 дней терапии метопрололом перорально в дозе 100 мг 2 раза в день, амлодипином в дозе 10 мг/день и сеансами гемодиализа, систолическое артериальное давление у пациентки установилось ниже 150 мм Hg. Была выполнена биопсия почки. Из 30 клубочков в исследуемом образце, в 5% определялся коллапс и тотальный склероз. Признаков мезангиальной пролиферации не обнаружено. Наблюдался диффузный интерстициальный фиброз легкой степени. Отмечалась почти полная окклюзия артерий среднего калибра (Изображение 2). Стенки артерий были не изменены, без признаков трансмурального воспаления или некроза. Просвет мелких артерий был сохранен. Результаты иммунофлюоресцентных исследований на IgG, IgM, IgA, C1q, фибриноген, альбумины и легкие цепи были отрицательными. При электронной микроскопии не было выявлено электронно-плотных депозитов. Учитывая окклюзию артерий, была начата терапия гепарином.
Эксперт:
Не так уж и неожиданно, что клинические проявления болезни могут отличаться от классических описаний в учебнике. Это подчеркивает важность методичного исследования в установке диагноза.
Комментарии.
Системный склероз, известный также как склеродермия (skleros – твердый, derma – кожа) – это хроническое системное заболевание, характеризующееся фиброзом и васкулопатией кожи и внутренних органов, которое часто классифицируется по степени выраженности кожных проявлений.1 Хотя пациенты, у которых нет поражения кожи (склеродермия без склеродермы), не отвечают принятым диагностическим критериям склеродермии, у них могут присутствовать многие признаки этого заболевания.2 Классическая клиническая манифестация склеродермического почечного криза, который развивается примерно у 10% пациентов со склеродермией, включает высокую гипертензию, быстропрогрессирующую почечную недостаточность и протенурию.3 Эти явления присутствовали у данной пациентки, но отсутствие характерных кожных проявлений затруднило установление диагноза склеродермического почечного криза.
Диагноз склеродермического поражения почек был окончательно подтвержден обнаружением специфических антител к топоизомеразе I (Scl-70). Используя клинико-анамнестические данные, результаты лабораторных, инструментальных методов исследования, а также результаты патоморфологического исследования, врачи методично исключили альтернативные причины острой почечной недостаточности и начали проводить соответствующую терапию ингибиторами АПФ, которая позволяет резко снизить частоту осложнений и летальность при склеродермическом почечном кризе.4 До появления ингибиторов АПФ склеродермический почечный криз и ассоциированная с ним гипертензия оставались высокорезистентными к лечению, и их развитие обычно предшествовало переходу болезни в терминальную стадию. После внедрения ингибиторов АПФ наблюдалось резкое улучшение исходов при склеродермических почечных кризах, и, в настоящее время, стали редкими летальные исходы, а прогрессирование заболевания до терминальной стадии поражения почек наблюдается менее чем в 50% случаев.5
Заболевание у пациентки манифестировало с почечного криза, и только через несколько месяцев развились характерные для склеродермии кожные проявления. Как отметил эксперт, клинические проявления заболевания чаще постепенно развертываются на протяжении определенного промежутка времени, а не возникают все одновременно. Этот случай показывает, что наш диагностический поиск должен основываться не просто на наших знаниях, но и на оценке общей картины в каждом конкретном случае. Появление почечной недостаточности у пациента с утолщением кожи, феноменом Рейно, легочным фиброзом и повышенным титром антител ANA, было бы сразу же расценено как склеродермический почечный криз. Но так как основные проявления склеродермии, такие как утолщение кожи и склеродактилия, отсутствовали, никто вначале не заподозрил склеродермию как причину острой почечной недостаточности у пациентки. Понимание экспертом наличия у пациентки склонности к аутоиммунной патологии (учитывая витилиго и гипотиреоз в анамнезе), вместе со знанием о влиянии склеродермии на сосудистую сеть почек и артериальное давление, позволили ему заподозрить это заболевание даже при отсутствии типичных клинических проявлений.
При склеродермическом поражении почек, гистопатологические изменения отмечаются в дугообразных и междольковых артериях. В острой стадии обычно определяются фибриновые тромбы и зоны фибриноидного некроза. При регрессии отмечается мукоидное утолщение интимы, которое приводит к гипертрофии артерий по типу “луковичной шелухи”.6 Обнаруженные у данной пациентки изменения были характерны для склеродермического почечного криза, но не специфичны – такая же картина может наблюдаться при других тромботических васкулопатиях, например антифосфолипидном синдроме и тромбоваскулитах сосудов средних размеров.
Пациентка призналась в самостоятельном приеме кортикостероидов для лечения аллергической сыпи, не связанной со склеродермией. Самолечение достаточно часто встречается среди врачей и может нанести серьезный вред, как из-за побочных эффектов препаратов, так и вследствие затруднений в диагностике, связанных с маскирующим эффектом кортикостероидов на проявления имеющихся заболеваний.7 Результаты исследований вида “случай-контроль” показывают, что предшествующий прием высоких доз кортикостероидов является независимым фактором риска развития склеродермического почечного криза, даже при контролируемом течении заболевания.8,9 Самолечение может приводить к развитию более серьезных заболеваний, чем те, по поводу которых оно было начато.10
В приведенном случае, диагноз был установлен путем методичного исключения всех альтернативных причин почечной недостаточности, и интерпретации результатов патологического исследования биоптатов почки в свете имеющегося аутоиммунного диатеза и сохраняющейся гипертензии, что в совокупности наиболее соответствовало диагнозу склеродермического почечного криза. Это позволило эксперту, даже в условиях, когда результаты проведенных исследований выдавались поэтапно, в прямом и переносном смысле поискать под поверхностью и поставить этот очень сложный диагноз.
Mary E. Margaretten, M.D., Lawrence M. Tierney, Jr., M.D., and Gurpreet Dhaliwal, M.D.
N Engl J Med 2009; 361:613-617August 6, 2009DOI: 10.1056/NEJMcps0804137
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps0804137
Перевод: Коновод И. А.
0 комментариев