Острая кристаллическая нефропатия, вызванная приемом метотрексата
Сообщение от Alexandre P. Garneau, M.Sc., Julie Riopel, M.D., Paul Isenring, M.D., Ph.D. (из Laval University, Quebec, QC, Canada), опубликовано в New England Journal of Medicine, December 31, 2015.
Приблизительно у 2% пациентов, получающих высокие дозы метотрексата по поводу онкогематологических заболеваний, развивается острая почечная недостаточность [1-3]. В таких случаях, нередко, при микроскопии мочи обнаруживаются различные кристаллы [4, 5], однако наличия кристаллов в паренхиме почек человека при метотрексат-индуцированной нефропатии ранее описано не было. В данной статье мы описываем случай формирования кристаллов в почечных канальцах у пациента с нефропатией, развившейся на фоне приема метотрексата.
Пациент 52 лет, с агрессивной В-клеточной лимфомой, получал химиотерапию по модифицированной схеме CODOX-M (дексаметазон, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, ритуксимаб, цитарабин, лейковорин и метотрексат). На 10-е сутки цикла, в соответствии с протоколом, назначены внутривенные инфузии метотрексата – 1,2 г/м2 поверхности тела в течение 1-го часа и 0,24 г/м2 поверхности тела в течение последующих 23 часов. Концентрация креатинина в сыворотке крови до начала инфузии метотрексата составляла 50 мкмоль/л (0,57 мг/дл); спустя 20 часов после ее окончания повысилась до 116 мкмоль/л (1,31 мг/дл), а через 4 дня – до 465 мкмоль/л (5,26 мг/дл) (изображение А – схема, описывающая динамику изменений уровней креатинина и метотрексата после инфузии; отсчет с начала 10-х суток цикла химиотерапии).
При микроскопии мочи обнаруживалось небольшое количество кристаллов, морфологически соответствующих кристаллам метотрексата (изображения В и С – кристаллы в моче при световой микроскопии и в поляризованном свете, соответственно), при этом отсутствовали дополнительные факторы риска лекарственно-индуцированной преципитации или других причин кристаллурии.
Спустя 7 дней после инфузии выполнена биопсия почки. При микроскопическом исследовании определялись признаки острого поражения канальцев тяжелой степени; в просвете канальцев и в интерстиции обнаруживались множественные депозиты необычного вида (изображения D-J; на шкале – микрометры). Они состояли из компактных и игольчатых кристаллов золотистой окраски, формирующих кольцевидные структуры (изображения D-E, окраска гематоксилином и эозином), с положительными результатами окраски метенамином серебра (изображение Н, черный цвет; изображения I и J – окраска трихромом и по Шифу, соответственно), с голубым и золотистым двойным лучепреломлением в поляризованном свете (изображения F и G, соответственно). Результаты окраски по Фон Коссу (Von Kossa) и ализарином были отрицательными. Патологических изменений почечных клубочков не отмечалось. Явления фиброза были минимальны.
Таким образом, наши данные подтверждают предположения о том, что при острой почечной недостаточности, в паренхиме почек может происходить внутриканальцевое формирование кристаллов этого препарата (ранее имелись подтверждения о возможности такого механизма только в экспериментах на макаках резус [Jacobs et al., J Clin Invest 1976;58:534-8]). Кроме того, мы описали и задокументировали морфологическую картину такой, метотрексат-индуцированной, кристаллической нефропатии. Следует отметить, что многие типы мочевых кристаллов формируются не в паренхиме почек, а в нижележащих отделах мочевых путей, либо претерпевают морфологические изменения в мочевом пузыре или после мочеиспускания, вследствие бактериального воздействия, изменений рН и температуры.
Описываемый случай также свидетельствует, что острая почечная недостаточность может развиваться даже при субтоксическом уровне метотрексата в плазме крови при измерениях спустя 24 и 48 часов после инфузии (изображение А – уровень метотрексата в плазме на 12-й день, т.е. 24 часа спустя окончания инфузии, составлял 0,64 мкмоль/л при токсическом уровне > 5,0, а на 13-й день, т.е. спустя 48 часов, составлял 0,38 мкмоль/л при токсическом > 1,0 – в обоих случаях они не достигали принятых пределов токсического воздействия). По этой причине, а также потому, что концентрация креатинина в сыворотке является недостаточно точным показателем тяжести поражения почек, мы предполагаем, что существующие данные о частоте метотрексат-индуцированной кристаллической нефропатии могут оказаться ошибочно занижены. Так как нефропатия у описываемого пациента начала развиваться уже во время инфузии метотрексата или непосредственно после нее, мы также предполагаем, что пиковые концентрации этого препарата в плазме могут лучше коррелировать с риском формирования кристаллов, чем результаты измерений спустя 24 и 48 часов после инфузии.
References:
1. Farber S, Diamond LK. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. N Engl J Med 1948;238:787-793
2. Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. Oncologist 2006;11:694-703
3. Rahiem Ahmed YAA, Hasan Y. Prevention and management of high dose methotrexate toxicity. J Cancer Sci Ther 2013;5:106-112
4. Mallipattu SK, Ross MJ. Methotrexate in the urine. Kidney Int 2011;80:226-226
5. Pazhayattil GS, Brewster UC, Perazella MA. A case of crystalline nephropathy. Kidney Int 2015;87:1265-1266
Источник: www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1507547
Перевод: Илья Коновод.
Приблизительно у 2% пациентов, получающих высокие дозы метотрексата по поводу онкогематологических заболеваний, развивается острая почечная недостаточность [1-3]. В таких случаях, нередко, при микроскопии мочи обнаруживаются различные кристаллы [4, 5], однако наличия кристаллов в паренхиме почек человека при метотрексат-индуцированной нефропатии ранее описано не было. В данной статье мы описываем случай формирования кристаллов в почечных канальцах у пациента с нефропатией, развившейся на фоне приема метотрексата.
Пациент 52 лет, с агрессивной В-клеточной лимфомой, получал химиотерапию по модифицированной схеме CODOX-M (дексаметазон, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, ритуксимаб, цитарабин, лейковорин и метотрексат). На 10-е сутки цикла, в соответствии с протоколом, назначены внутривенные инфузии метотрексата – 1,2 г/м2 поверхности тела в течение 1-го часа и 0,24 г/м2 поверхности тела в течение последующих 23 часов. Концентрация креатинина в сыворотке крови до начала инфузии метотрексата составляла 50 мкмоль/л (0,57 мг/дл); спустя 20 часов после ее окончания повысилась до 116 мкмоль/л (1,31 мг/дл), а через 4 дня – до 465 мкмоль/л (5,26 мг/дл) (изображение А – схема, описывающая динамику изменений уровней креатинина и метотрексата после инфузии; отсчет с начала 10-х суток цикла химиотерапии).
При микроскопии мочи обнаруживалось небольшое количество кристаллов, морфологически соответствующих кристаллам метотрексата (изображения В и С – кристаллы в моче при световой микроскопии и в поляризованном свете, соответственно), при этом отсутствовали дополнительные факторы риска лекарственно-индуцированной преципитации или других причин кристаллурии.
Спустя 7 дней после инфузии выполнена биопсия почки. При микроскопическом исследовании определялись признаки острого поражения канальцев тяжелой степени; в просвете канальцев и в интерстиции обнаруживались множественные депозиты необычного вида (изображения D-J; на шкале – микрометры). Они состояли из компактных и игольчатых кристаллов золотистой окраски, формирующих кольцевидные структуры (изображения D-E, окраска гематоксилином и эозином), с положительными результатами окраски метенамином серебра (изображение Н, черный цвет; изображения I и J – окраска трихромом и по Шифу, соответственно), с голубым и золотистым двойным лучепреломлением в поляризованном свете (изображения F и G, соответственно). Результаты окраски по Фон Коссу (Von Kossa) и ализарином были отрицательными. Патологических изменений почечных клубочков не отмечалось. Явления фиброза были минимальны.
Таким образом, наши данные подтверждают предположения о том, что при острой почечной недостаточности, в паренхиме почек может происходить внутриканальцевое формирование кристаллов этого препарата (ранее имелись подтверждения о возможности такого механизма только в экспериментах на макаках резус [Jacobs et al., J Clin Invest 1976;58:534-8]). Кроме того, мы описали и задокументировали морфологическую картину такой, метотрексат-индуцированной, кристаллической нефропатии. Следует отметить, что многие типы мочевых кристаллов формируются не в паренхиме почек, а в нижележащих отделах мочевых путей, либо претерпевают морфологические изменения в мочевом пузыре или после мочеиспускания, вследствие бактериального воздействия, изменений рН и температуры.
Описываемый случай также свидетельствует, что острая почечная недостаточность может развиваться даже при субтоксическом уровне метотрексата в плазме крови при измерениях спустя 24 и 48 часов после инфузии (изображение А – уровень метотрексата в плазме на 12-й день, т.е. 24 часа спустя окончания инфузии, составлял 0,64 мкмоль/л при токсическом уровне > 5,0, а на 13-й день, т.е. спустя 48 часов, составлял 0,38 мкмоль/л при токсическом > 1,0 – в обоих случаях они не достигали принятых пределов токсического воздействия). По этой причине, а также потому, что концентрация креатинина в сыворотке является недостаточно точным показателем тяжести поражения почек, мы предполагаем, что существующие данные о частоте метотрексат-индуцированной кристаллической нефропатии могут оказаться ошибочно занижены. Так как нефропатия у описываемого пациента начала развиваться уже во время инфузии метотрексата или непосредственно после нее, мы также предполагаем, что пиковые концентрации этого препарата в плазме могут лучше коррелировать с риском формирования кристаллов, чем результаты измерений спустя 24 и 48 часов после инфузии.
References:
1. Farber S, Diamond LK. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. N Engl J Med 1948;238:787-793
2. Widemann BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. Oncologist 2006;11:694-703
3. Rahiem Ahmed YAA, Hasan Y. Prevention and management of high dose methotrexate toxicity. J Cancer Sci Ther 2013;5:106-112
4. Mallipattu SK, Ross MJ. Methotrexate in the urine. Kidney Int 2011;80:226-226
5. Pazhayattil GS, Brewster UC, Perazella MA. A case of crystalline nephropathy. Kidney Int 2015;87:1265-1266
Источник: www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1507547
Перевод: Илья Коновод.
0 комментариев